quinta-feira, 3 de novembro de 2011

Sutent 25 Mg 28 Caps - Sutent

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Sutent 25 Mg 28 Caps
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Sutent 50 Mg 28 Caps
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Sutent 12,5 Mg 28 Caps
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Informações
O sunitinibe inibe múltiplas tirosina-quinases ligadas ao receptor (TKRs) que implicam no crescimento tumoral, na angiogênese patológica e na progressão metastática do câncer. O sunitinibe foi identificado como um inibidor dos receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRa e PDGFRbeta), dos receptores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), do receptor do fator de células tronco (KIT), da tirosina quinase-3 similar a Fms (FLT3), do receptor do fator de estimulação de colônias Tipo 1 (CSF-1R) e do receptor do fator neurotrófico derivado de linhagem celular glial (RET). A inibição da atividade de tirosina-quinase destes receptores pelo sunitinibe foi demonstrada em ensaios bioquímicos e celulares e a inibição da função foi demonstrada em ensaios de proliferação celular. O principal metabólito exibe uma potência similar ao sunitinibe nos ensaios bioquímicos e celulares.O sunitinibe inibiu a fosforilação de múltiplas TKRs (PDGFRß, VEGFR2, KIT) em tumores xenográficos com expressão de TKR-alvo in vivo e demonstrou inibição do crescimento tumoral ou regressão tumoral, e/ou inibiu metástases em alguns modelos experimentais de câncer. O sunitinibe demonstrou capacidade de inibir o crescimento de células tumorais com expressão de TKRs-alvo desregulados (PDGFR, RET ou KIT) in vitro e inibir a angiogênese de tumores PDGFRß e VEGFR2-dependentes in vivo.

Indicações
Sutent* (malato de sunitinibe) é indicado para o tratamento de tumor estromal gastrintestinal (GIST) após falha do tratamento com mesilato de imatinibe em decorrência de resistência ou intolerância.Sutent* também é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de células renais (CMCR) avançado.

Contra Indicações
Sutent* (malato de sunitinibe) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao malato de sunitinibe ou a qualquer componente da fórmula.

Uso Na Gravidez
Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas usando sunitinibe.Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações fetais(vide ?Dados de Segurança Pré-clínica?). Sutent* não deve ser utilizado durante a gravideznem por mulheres que não estejam utilizando um método contraceptivo adequado, a não serque o potencial benefício justifique o potencial risco para o feto. Se Sutent* for utilizadodurante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando Sutent*, eladeve ser informada do potencial risco para o feto. Mulheres com potencial para engravidardevem ser aconselhadas a não engravidar enquanto estiverem utilizando Sutent*.Baseado nas observações não-clínicas, a fertilidade do macho e da fêmea pode sercomprometida pelo tratamento com sunitinibe (vide ?Dados de Segurança Pré-clínica?).Sutent* é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto,este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientaçãomédica.Uso Durante a LactaçãoO sunitinibe e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratas. Ainda é desconhecidose sunitinibe ou seu principal metabólito ativo é excretado no leite humano. Uma vez que osmedicamentos são comumente excretados no leite humano e pelo potencial de reaçõesadversas graves nos lactentes, as mulheres não devem amamentar durante o tratamentocom Sutent*.

Interações Medicamentosas
Medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática de Sutent * (malato desunitinibe): A administração concomitante de sunitinibe com o potente inibidor da CYP3A4, cetoconazol,resultou em aumentos de 49% e 51% nos valores da concentração plasmática máxima(Cmáx) e da área sob a curva (AUC0-8) do complexo [sunitibe + principal metabólito ativo],respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios.A administração de sunitinibe com potentes inibidores da família CYP3A4 (por ex., ritonavir,itraconazol, eritromicina, claritromicina, suco de toranja (grapefruit)) pode aumentar asconcentrações de sunitinibe. A administração concomitante com inibidores deve ser evitadaou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo concomitantemente semou com potencial mínimo para inibir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibepode ser reduzida (vide ?Posologia?).Medicamentos que podem diminuir a concentração plasmática de Sutent *: A utilização concomitante de sunitinibe com o indutor da CYP3A4, rifampicina, resultounuma redução de 23% e 46% nos valores de Cmáx e AUC0-8 do complexo [sunitibe +principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntáriossadios.A administração de sunitinibe com potentes indutores da família CYP3A4 (por ex.,dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Hypericum perforatum - conhecidatambém como erva de São-João) pode reduzir as concentrações de sunitinibe. Aadministração concomitante com indutores deve ser evitada ou deve ser considerada aseleção de um medicamento alternativo concomitantemente sem ou, com mínimo potencialpara induzir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser aumentada(vide ?Posologia?).

Posologia
Cada cápsula de Sutent* (malato de sunitinibe) 12,5 mg, 25 mg e 50 mg contém respectivamente, o equivalente a 12,5 mg, 25 mg e 50 mg de sunitinibe.Sutent* deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.A terapia deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de GIST ou CMCR.A dose recomendada de Sutent* é de 50 mg por via oral, administrada diariamente durante 4 semanas consecutivas, seguidas por um período de descanso de 2 semanas (esquema 4/2), totalizando um ciclo completo de 6 semanas.A modificação da dose, em incrementos ou reduções de 12,5 mg é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individual; as doses não devem ser superiores a 87,5 mg ou inferiores a 25 mg diariamente.ser evitada (vide Interações Medicamentosas-). Se não for possível, a dose de Sutent* pode ser aumentada em incrementos de 12,5 mg, baseada na monitoração cuidadosa da tolerabilidade.A co-administração de Sutent* com um inibidor potente da CYP3A4 como cetoconazol, deve ser evitada (vide Interações Medicamentosas-). Se não for possível, a dose de Sutent* pode ser reduzida, baseada na monitoração cuidadosa da tolerabilidade.Recomenda-se a escolha de medicamentos concomitantes alternativos sem ou, com o mínimo, potencial de indução ou inibição da CYP3A4.Uso em Pacientes PediátricosA segurança e eficácia de Sutent* em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.Uso em Pacientes IdososNão são requeridos ajustes de dose para pacientes idosos. Aproximadamente 34% dos pacientes nos estudos clínicos com Sutent*, tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças significativas na segurança ou eficácia entre pacientes jovens e idosos.Uso na Insuficiência HepáticaNão é necessário ajuste de dose quando Sutent* é administrado a pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh). Sutent* não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) (vide Propriedades Farmacocinéticas).Uso na Insuficiência RenalNão foram conduzidos estudos clínicos em pacientes com comprometimento da função renal. Os estudos que foram conduzidos excluíram pacientes com creatinina sérica > 2,0 vezes o LSN; nestas condições, não é recomendado ajuste de dose (vide Propriedades Farmacocinéticas).Dose OmitidaCaso o paciente esqueça de administrar Sutent* no horário estabelecido, ele não deve receber uma dose adicional. O paciente deve tomar a dose recomendada no dia seguinte, como faria habitualmente.O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Características Farmacológicas
Propriedades FarmacodinâmicasO sunitinibe inibe múltiplas tirosina-quinases ligadas ao receptor (TKRs) que implicam nocrescimento tumoral, na angiogênese patológica e na progressão metastática do câncer. Osunitinibe foi identificado como um inibidor dos receptores do fator de crescimento derivadode plaquetas (PDGFRa e PDGFRß), dos receptores do fator de crescimento vascularendotelial (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), do receptor do fator de células tronco (KIT), datirosina quinase-3 similar a Fms (FLT3), do receptor do fator de estimulação de colôniasTipo 1 (CSF-1R) e do receptor do fator neurotrófico derivado de linhagem celular glial (RET).A inibição da atividade de tirosina-quinase destes receptores pelo sunitinibe foi demonstradaem ensaios bioquímicos e celulares e a inibição da função foi demonstrada em ensaios deproliferação celular. O principal metabólito exibe uma potência similar ao sunitinibe nosensaios bioquímicos e celulares.O sunitinibe inibiu a fosforilação de múltiplas TKRs (PDGFRß, VEGFR2, KIT) em tumoresxenográficos com expressão de TKR-alvo in vivo e demonstrou inibição do crescimentotumoral ou regressão tumoral, e/ou inibiu metástases em alguns modelos experimentais decâncer. O sunitinibe demonstrou capacidade de inibir o crescimento de células tumorais comexpressão de TKRs-alvo desregulados (PDGFR, RET ou KIT) in vitro e inibir a angiogênesede tumores PDGFRß e VEGFR2-dependentes in vivo.Propriedades FarmacocinéticasA farmacocinética do sunitinibe e do malato de sunitinibe foi avaliada em 135 voluntáriossadios e em 266 pacientes com tumores sólidos.AbsorçãoAs concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) são observadas geralmente entre 6 ? 12horas (Tmáx) após administração oral. O alimento não afeta a biodisponibilidade dosunitinibe.DistribuiçãoA ligação de sunitinibe e seu principal metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas invitro foi de 95% e 90%, respectivamente, sem dependência aparente da concentração nafaixa de 100 ? 4000 ng/mL. O volume aparente de distribuição (Vd/F) do sunitinibe foigrande (2230 L), indicando distribuição nos tecidos. Nas faixas de dose de 25 a 100 mg, aárea sob a curva de concentração-tempo plasmática (AUC) e a Cmáx aumentam de formaproporcional com a dose.MetabolismoO sunitinibe é metabolizado principalmente pela CYP3A4, a enzima do citocromo P450, queproduz seu principal metabólito ativo, o qual é então metabolizado pela CYP3A4. O principalmetabólito ativo representa 23 a 37% da exposição total.Os estudos in vitro indicam que o sunitinibe não induz e não inibe as principais enzimas daCYP, incluindo CYP3A4 (vide ?Interações Medicamentosas?).Os valores de Ki calculados in vitro para todas as isoformas da CYP testadas (CYP1A2,CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 eCYP4A9/11) indicaram que é improvável que o sunitinibe e seu principal metabólito ativotenham quaisquer interações medicamentosas de relevância clínica com medicamentos quepossam ser metabolizados por essas enzimas.ExcreçãoA excreção é feita principalmente através das fezes (61%), sendo que 16% da doseadministrada e os metabólitos são eliminados por via renal. Com relação ao perfilmetabólico, sunitinibe e seu principal metabólito ativo (ambos marcados) representaram91,5%, 86,4% e 73,8% da radioatividade no plasma, na urina e nas fezes, respectivamente.Metabólitos secundários foram identificados na urina e fezes, mas geralmente não foramencontrados no plasma. O clearance oral total (CL/F) foi de 34-62 L/h com a variabilidade de40% entre pacientes.Farmacocinética em Populações Especiais de PacientesInsuficiência HepáticaO sunitinibe e seu principal metabólito são principalmente metabolizados pelo fígado.Exposições sistêmicas após dose única de sunitinibe são similares em indivíduos cominsuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh)quando comparadas a indivíduos com função hepática normal. O sunitinibe não foi estudadoem indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).Insuficiência RenalNão foram conduzidos estudos clínicos em pacientes com comprometimento da funçãorenal. Os estudos que foram conduzidos excluíram pacientes com creatinina sérica > 2,0vezes o LSN. As análises farmacocinéticas da população mostraram que a farmacocinéticade sunitinibe foi inalterada em pacientes com clearance de creatinina calculados na faixa de42 - 347 mL/min.Eletrofisiologia CardíacaO prolongamento do intervalo QT foi investigado em um estudo clínico Fase I com 24pacientes avaliáveis, com idades entre 20 e 87 anos, com neoplasias malignas avançadas.Nas concentrações plasmáticas terapêuticas a alteração média máxima do QTcF emrelação ao pré-tratamento foi de 9,6 ms (IC 90% 15,1 ms). Em concentrações com o dobrodas concentrações plasmáticas terapêuticas, a alteração média máxima do QTcF emrelação ao pré-tratamento foi 15,4 ms (IC 90% 22,4 ms). O moxifloxacino (400 mg), usadocomo controle positivo, mostrou alteração média máxima do QTcF em relação ao prétratamentode 5,6 ms. Nenhum indivíduo apresentou efeito no intervalo QTc maior que Grau2 (CTCAE v. 3.0). Nenhum paciente apresentou arritmia cardíaca (vide ?Advertências?).Farmacocinética PlasmáticaApós administração oral de uma dose única em voluntários sadios, a meia-vida deeliminação do sunitinibe e de seu principal metabólito ativo é de aproximadamente 40 - 60horas e 80 ? 110 horas, respectivamente. Com administração diária repetida, ocorreacúmulo de 3 a 4 vezes de sunitinibe enquanto seu principal metabólito acumula de 7 a 10vezes. As concentrações de steady state de sunitinibe e de seu principal metabólito sãoatingidas dentro de 10 a 14 dias. No dia 14, as concentrações plasmáticas combinadas desunitinibe e de seu metabólito ativo são de 62,9 - 101 ng/mL, as quais são concentraçõesalvoprevistas a partir dos dados pré-clínicos para inibir a fosforilação in vitro do receptor eresultar em estase tumoral/redução do crescimento tumoral in vivo. Não foram observadasalterações significativas na farmacocinética do sunitinibe ou do seu principal metabólito ativocom administração diária repetida, nem com os ciclos repetidos nos regimes de dosestestados.A farmacocinética foi similar em todas as populações com tumores sólidos testadas e emvoluntários sadios.Farmacocinética PopulacionalAs análises de farmacocinética populacional dos dados demográficos indicaram que não háefeitos clinicamente relevantes para idade, peso corpóreo, clearance de creatinina, sexo,raça ou pontuação ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na farmacocinética desunitinibe ou de seu principal metabólito ativo.Dados de Segurança Pré-clínicaEm ratos e macacos, nos estudos de toxicidade de doses repetidas por até 9 meses deduração, os efeitos primários nos órgãos-alvo foram identificados no trato gastrintestinal(êmese e diarréia em macacos), glândula supra-renal (congestão cortical e/ou hemorragiaem ratos e macacos, com necrose seguida de fibrose em ratos), sistema hemolinfopoiético(hipocelularidade da medula óssea, e depleção linfóide do timo, baço, e linfonodos),pâncreas exócrino (desgranulação de célula acinar com necrose celular), glândulassalivares (hipertrofia acinar), articulações ósseas (espessamento da placa de crescimento),útero (atrofia) e ovários (desenvolvimento folicular diminuído). Todos os achados ocorreramem níveis de exposição plasmática de sunitinibe clinicamente relevantes. Os efeitosadicionais, observados em outros estudos incluíram prolongamento de intervalo QTc,reduções na FEVE, hipertrofia hipofisária e atrofia tubular dos testículos, aumento da matrizmesangial nos rins, hemorragia do trato gastrintestinal e da mucosa oral, e hipertrofia dascélulas hipofisárias anteriores. Acredita-se que as alterações no útero (atrofia endometrial) ena placa de crescimento ósseo (espessamento epifisário ou displasia da cartilagem) estejamrelacionadas à ação farmacológica do sunitinibe. A maioria destes achados foi reversívelapós 2 a 6 semanas sem tratamento.GenotoxicidadeO potencial genotóxico de sunitinibe foi avaliado in vitro e in vivo. O sunitinibe não foimutagênico em bactérias utilizando ativação metabólica proporcionada por fígado de ratos.O sunitinibe não induziu in vitro aberrações cromossômicas estruturais em célulaslinfocíticas de sangue periférico humano. Poliploidia (aberrações cromossômicas numéricas)foi observada in vitro em linfócitos de sangue periférico humano, tanto na presença como naausência de ativação metabólica. O sunitinibe não foi clastogênico in vivo em medula ósseade ratos. O principal metabólito ativo não foi avaliado quanto ao potencial de toxicidadegenética.CarcinogenicidadeEmbora estudos conclusivos sobre a carcinogenicidade com sunitinibe não tenham sidorealizados, carcinoma e hiperplasia da glândula de Brunner foram observadas na maiordose testada em ratos transgênicos H2ras recebendo doses de 0, 10, 25, 75 ou 200mg/kg/dia por 28 dias.Reprodução e ToxicidadeNão foram observados efeitos na fertilidade nos ratos recebendo doses durante 58 diasantes do acasalamento com fêmeas não-tratadas. Não foram observados efeitosreprodutivos nas ratas tratadas durante 14 dias antes do acasalamento com machos nãotratados,com doses resultando em exposição sistêmica de aproximadamente 5 vezes aexposição sistêmica em pacientes. Entretanto, nos estudos de toxicidade de doses repetidasrealizados em ratos e macacos, foram observados efeitos na fertilidade em fêmeas na formade atresia folicular, degeneração do corpo lúteo, alterações endometriais no útero ediminuição dos pesos uterino e ovariano com níveis de exposições sistêmicas clinicamenterelevantes. Além disso, em estudos de toxicidade de doses repetidas conduzidos em ratosforam observados efeitos na fertilidade em machos na forma de atrofia tubular dostestículos, redução de espermatozóides nos epidídimos e depleção colóide na próstata evesículas seminais com níveis de exposição plasmática 18 vezes maior do que é observadona prática clínica. Nenhum dos efeitos observados em ratos machos foi reversível no fim doperíodo da recuperação (6 semanas).Não foram conduzidos estudos animais especificamente para avaliação do desenvolvimentoperi e pós-natal.Em ratos, a mortalidade embrio-fetal relacionada ao tratamento foi evidente por reduçõessignificativas no número de fetos vivos, número aumentado de reabsorções (precoce etotal); aumento das perdas pós-implantação e perda total em 8 de 28 fêmeas grávidas comníveis de exposição plasmática de 5,5 vezes maior do que observado na prática clínica. Emcoelhos, reduções do peso do útero gravídico e do número de fetos vivos foram devidos aoaumento no número de reabsorções (precoce e total), aumentos da perda pós-implantaçãoe perda completa da cria em 4 de 6 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática 3vezes maior do que observado na prática clínica.O tratamento de sunitinibe em ratos durante a organogênese resultou em efeitos sobre odesenvolvimento com doses = 5 mg/kg/dia e consistiu em um aumento na incidência demalformações esqueléticas fetais, predominantemente caracterizadas como ossificaçãoretardada das vértebras torácica/lombar. Os efeitos sobre o desenvolvimento em ratosocorreram em níveis de exposição plasmática 6 vezes maiores do que observado na práticaclínica. Em coelhos, os efeitos sobre o desenvolvimento consistiram no aumento daincidência da fissura do lábio em níveis de exposição plasmática, aproximadamente iguaisaos observados na prática clínica e fissuras do lábio e do palato em níveis de exposiçãoplasmática 2,7 vezes maiores do que o observado na prática clínica.Não foi conduzido um estudo definitivo de toxicidade sobre o desenvolvimento embrio-fetalem coelhos visto que os efeitos embrio-fetais foram demonstrados claramente em ratos erelatados no estudo preliminar conduzido em coelhos.

Uso em grupos de risco
Atenção: Sutent* contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

Armazenagem
Sutent* (malato de sunitinibe) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e30°C), protegido da umidade.

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