Tracleer 62,5 Mg 60 Cprs - Tracleer

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Tracleer 62,5 Mg 60 Cprs
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Tracleer 125 Mg 60 Cprs
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Informações
Bosentana é um antagonista dual do receptor da endotelina (ARE), tendo afinidade pelos receptores de endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentana reduz a resistência vascular, tanto pulmonar quanto sistêmica, o que resulta em um aumento da eficiência cardíaca sem elevação da freqüência cardíaca. O neuro-hormônio endotelina-1 (ET-1) é um dos vasoconstritores mais potentes de que se tem conhecimento, podendo também promover fibrose, proliferação celular, hipertrofia e remodelação cardíaca, além de ser pró-inflamatório. Esses efeitos são mediados pela ligação da endotelina aos receptores ETA e ETB localizados nas células endoteliais e nas células musculares lisas vasculares. As concentrações de ET-1 nos tecidos e no plasma aumentam em várias doenças cardiovasculares e do tecido conjuntivo, incluindo a hipertensão arterial pulmonar, a esclerose sistêmica, a insuficiência cardíaca aguda e crônica, a isquemia do miocárdio, a hipertensão sistêmica e a arteriosclerose. Isso sugere que a ET-1 desempenha uma função patogênica nessas doenças. Na hipertensão arterial pulmonar e na insuficiência cardíaca, na ausência do antagonista do receptor de endotelina, as grandes concentrações de ET-1 estão fortemente correlacionadas com a gravidade e o prognóstico dessas doenças. Bosentana compete com a ligação de ET-1 e de outros peptídeos de ET aos receptores ETA e ETB, tendo uma afinidade ligeiramente maior com o subtipo ETA (Ki = 4,1?43 nM) do que com o subtipo ETB (Ki = 38?730 nM). Bosentana antagoniza especificamente os receptores de ET, não se ligando a outros receptores. Propriedades farmacocinéticas Em adultos saudáveis, bosentana apresenta propriedades farmacocinéticas dependentes da dose e do tempo. A depuração e o volume de distribuição diminuem com o aumento das doses intravenosas e aumentam com o tempo. Após a administração oral do fármaco, a exposição sistêmica é proporcional à dose até 500 mg. Com doses orais mais elevadas, a concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC) não chegam a aumentar proporcionalmente à dose. Absorção Em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de bosentana é aproximadamente 50%, não sendo afetada pela presença de alimentos. As Cmáx são alcançadas dentro de 3 a 5 horas após a administração. Distribuição Bosentana liga-se às proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente à albumina. Bosentana não penetra nos eritrócitos. Após uma dose intravenosa de 250 mg de bosentana, determinou-se um volume de distribuição (Vd) de aproximadamente 18 litros. Biotransformação e Eliminação Após a administração intravenosa de dose única de 250 mg, obteve-se depuração de 8,2 l/h. O tempo de meia-vida (T1/2) foi de 5,4 horas. Após administração de doses múltiplas, as concentrações plasmáticas de bosentana diminuíram gradualmente, chegando até 50% a 65% das que se registraram após a administração de dose única. Esse decréscimo provavelmente se deve à auto-indução de enzimas hepáticas. O estado de equilíbrio é alcançado em 3 a 5 dias. Bosentana é eliminado através da excreção biliar depois de ser metabolizado no fígado pelas isoenzimas do citocromo P450: CYP2C9 e CYP3A4. Recuperam-se na urina menos de 3% das doses administradas oralmente. Originam-se três metabólitos e apenas um deles é farmacologicamente ativo. Este metabólito é excretado na sua forma inalterada, principalmente, através da bile. Nos pacientes adultos, a exposição ao metabólito ativo é maior que nos indivíduos saudáveis. A exposição do metabólito ativo pode aumentar nos pacientes com evidência clínica da presença de colestase. Bosentana é um indutor de CYP2C9, CYP3A4 e, possivelmente, também de CYP2C19 e da glicoproteína-P. In vitro, bosentana inibe a bomba eliminadora de sais biliares em culturas de hepatócitos. Dados in vitro demonstraram que bosentana não tem efeito inibitório relevante sobre as isoenzimas CYP avaliadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Conseqüentemente, não se espera que bosentana aumente as concentrações plasmáticas dos ativos metabolizados por essas isoenzimas. Farmacocinética em populações especiais Baseado na amplitude de cada uma das variáveis estudadas, não se espera que a farmacocinética de bosentana seja influenciada pelo sexo, peso, raça ou idade do indivíduo. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em crianças com menos de 3 anos de idade.

Indicações
Tracleer é indicado no tratamento da Hipertensão Arterial Pulmonar (WHO - Grupo I) em pacientes de classe funcional III e IV, segundo classificação da Organização Mundial da Saúde (WHO) para aumentar a capacidade física e diminuir os índices de piora clínica.

Contra Indicações
Tracleer* é contra-indicado em casos de: • Hipersensibilidade a bosentana ou a qualquer um dos componentes da fórmula; • Uso concomitante de ciclosporina A; • Uso concomitante de glibenclamida (gliburida); • Gravidez; • Mulheres em idade fértil e que não estejam praticando métodos anticoncepcionais seguros.

Advertências
O início do tratamento com Tracleer deve ser realizado cuidadosamente em pacientes com pressão sistólica menor que 85 mmHg. Função hepática Aumentos de aminotransferases hepáticas, como aspartato e alanina aminotransferases (AST e ALT), associados ao bosentana, são dose dependentes. As alterações enzimáticas do fígado ocorreram, tipicamente, dentro das 16 semanas do tratamento. Esses aumentos podem ser causados em parte pela inibição competitiva da eliminação de sais biliares dos hepatócitos. Mas, outros mecanismos que não têm sido claramente estabelecidos, estão provavelmente envolvidos na ocorrência da disfunção hepática e, não devem ser excluídos: acúmulo de bosentana nos hepatócitos, levando a citólise com potenciais danos hepáticos graves por mecanismo imunológico. O risco de difunção hepática também pode ser aumentado quando medicamentos que são inbidores da bomba que elimina sais biliares, por exemplo: rifampicina, glibenclamida e ciclosporina A (ver Contra-indicações e Interações Medicamentosas) são co-administrados a bosentana. Porém os dados disponíveis são limitados. É necessário realizar testes de função hepática antes do início do tratamento e mensalmente durante o período de tratamento. Adicionalmente, os níveis de aminotransferases hepáticas devem ser medidos 2 semanas após cada aumento de dose. Recomendações em caso de aumento dos níveis de ALT/AST: Níveis de ALT/ASRecomendações de tratamento e monitorização Confirmar através de outro teste de função hepática; caso se confirme, reduzir a dose diária ou interromper o tratamento (consultar Posologia), monitorizar os níveis de aminotransferase pelo menos a cada 2 semanas. Caso os níveis de aminotransferase retornem aos valores obtidos antes do tratamento continuar ou reiniciar o tratamento conforme posologia. (continua na bula original).

Uso Na Gravidez
Estudos realizados em animais monstraram a presença de toxicidade para a reprodução (teratogenicidade, embriotoxicidade, consultar Dados pré-clínicos de segurança). Existem poucos dados sobre o uso de Tracleer* em mulheres grávidas nos poucos casos recebidos no período de pós-comercialização. O potencial de risco em humanos ainda é desconhecido, mas Tracleer* deve ser considerado como teratogênico para humanos e não deve ser administrado durante a gravidez. As mulheres não devem engravidar por pelo menos 3 meses após o interrupção do tratamento com Tracleer*. Tracleer* está contra-indicado na gravidez (ver Contra-indicações). As mulheres em idade fértil devem utilizar um método contraceptivo seguro durante o tratamento com Tracleer* e, pelo menos por 3 meses após a interrupção do tratamento com Tracleer*. É possível que Tracleer* torne os anticoncepcionais hormonais ineficazes (ver Interações Medicamentosas). Portanto, as mulheres em idade fértil não devem usar anticoncepcionais hormonais como único método de contracepção, mas devem utilizar um método adicional ou um método contraceptivo alternativo seguro. Recomenda-se a realização mensal de testes de gravidez durante o tratamento com Tracleer*. As mulheres que engravidarem durante o tratamento com Tracleer* devem ser informadas do potencial perigo para o feto. A categoria de risco para gravidez é X. Aleitamento Não se sabe se bosentana é excretada no leite humano. As mães lactantes que estejam em tratamento com Tracleer* devem ser aconselhadas a interromper o aleitamento.

Interações Medicamentosas
Bosentana é um indutor das isoenzimas citocromo P450: CYP2C9 e CYP3A4. Dados in vitro também sugerem a indução no CYP2C19. Consequentemente, as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas isoenzimas diminuirão quando Tracleer * for co-administrado. Deve-se considerar a possibilidade de eficácia alterada das substâncias metabolizadas por estas isoenzimas. O ajuste de dose destes medicamentos pode ser necessário após o início do tratamento com Tracleer *, mudança de dose ou descontinuação. Bosentana é metabolizada pela CYP2C9 e CYP3A4. A inibição destas isoenzimas pode aumentar a concentração plasmática de bosentana (ver Cetoconazol). Não foi estudada a influência dos inibidores de CYP2C9 na concentração de bosentana. A combinação deve ser adotada com cautela. A administração concomitante com fluconazol que, principalmente, inibe a CYP2C9, mas também em parte a CYP3A4, poderia levar a grandes aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana. A combinação não é recomendada (ver Advertências). Pela mesma razão, a administração concomitante de um potente inibidor da CYP3A4 (como cetoconazol, itraconazol e ritonavir) e um inibidor da CYP2C9 (como voriconazol) com Tracleer * não é recomendada (ver Advertências). Estudos específicos de interação medicamentosa mostraram que: Contraceptivos hormonais: A administração concomitante de Tracleer * 125 mg, duas vezes ao dia, durante sete dias com contraceptivo oral contendo 1 mg de noretisterona + 35 mcg de etinilestradiol diminuiu a AUC de noretisterona e etinilestradiol em 14% e 31%, respectivamente. Contudo, diminuições na exposição em pacientes individuais foram tão altas quanto 56% e 66%, respectivamente. Portanto, os contraceptivos hormonais, incluindo-se os orais, injetáveis, transdérmicos e formas de implante, podem não serem seguros quando administrados concomitantemente a Tracleer *. Conseqüentemente, mulheres em idade fértil devem adotar um método adicional ou um método contraceptivo alternativo seguro quando administradas com Tracleer *. Ciclosporina A: A administração concomitante de Tracleer * e ciclosporina A é contra-indicada (ver Contra-indicações). Quando esses dois medicamentos foram administrados concomitantemente, as concentrações iniciais de bosentana foram aproximadamente 30 vezes maior que a concentração encontrada após a administração de bosentana isoladamente. No estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas de bosentana foram de 3 a 4 vezes maiores quando comparadas com a administração isolada de bosentana. O mecanismo dessa interação medicamentosa é desconhecido. As concentrações sangüíneas de ciclosporina A (um substrato de CYP3A4) diminuíram aproximadamente em 50%. Tacrolimus, sirolimus: A administração concomitante de tacrolimus ou sirolimus e Tracleer * não foi estudada no ser humano, mas pode resultar em aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana, como na administração concomitante com ciclosporina A. A administração concomitante de Tracleer * pode reduzir as concentrações plasmáticas de tracrolimus e sirolimus. Portanto, o uso concomitante de Tracleer * e tacrolimus ou sirolimus não é recomendado. Pacientes que precisem da combinação devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a eventos adversos relacionados ao Tracleer * e às concentrações sanguíneas de tacrolimus e sirolimus. Glibenclamida (gliburida): A administração concomitante de Tracleer * 125 mg duas vezes ao dia, durante 5 dias, diminuiu a concentração plasmática de glibenclamida (um substrato de CYP3A4) em 40%, com potencial de redução significativa do efeito hipoglicemiante. As concentrações plasmáticas de bosentana também diminuíram em 29%. Adicionalmente, a incidência aumentada de aminotransferases elevadas foi observada em pacientes que receberam terapia concomitante. Bosentana e glibenclamida inibem a bomba eliminadora de sais biliares, que poderia explicar as aminotransferases elevadas. Neste contexto, esta combinação não deve ser usada (ver Advertências). Não há dados de interações medicamentosas com outras sulfoniluréias. Varfarina: A administração concomitante de bosentana 500 mg duas vezes ao dia durante 6 dias em pacientes saudáveis diminuiu a concentração tanto de S-varfarina (um substrato de CYP2C9) como de R-varfarina (um substrato de CYP3A4) em 29% e 38%, respectivamente. A experiência clínica da administração concomitante de bosentana e varfarina em pacientes com HAP não resultou em mudanças clinicamente relevantes na International Normalized Ratio (INR) ou na dose de varfarina (linha de base versus final dos estudos clínicos). Adicionalmente, a freqüência de mudanças na dose de varfarina, durante os estudos clínicos devido às mudanças no INR ou devido aos eventos adversos, foi semelhante entre os pacientes tratados com bosentana ou que receberam placebo. Nenhum ajuste de dose é necessário para varfarina e agentes anticoagulantes orais semelhantes quando o tratamento com bosentana é iniciado, mas recomenda-se a intensificação da monitorização do INR, especialmente, durante o ínicio do tratamento com bosentana e o período de aumento da dose de bosentana. Sinvastatina: A administração concomitante de Tracleer * 125 mg duas vezes ao dia, durante 5 dias, diminuiu as concentrações plasmáticas de sinvastatina (um substrato de CYP3A4), e de seu metabólito ativo ß-hidroxiácido em 34% e 46%, respectivamente. As concentrações plasmáticas de bosentana não foram afetadas pela administração concomitante de sinvastatina. Recomenda-se a monitorização dos níveis de colesterol plasmáticos e, se necessário, subseqüente ajuste de dose. Cetoconazol: A administração concomitante de Tracleer * 62,5 mg duas vezes ao dia, durante 6 dias, e cetoconazol, um potente inibidor de CYP3A4, aumentou as concentrações plasmáticas de bosentana em aproximadamente duas vezes. Apesar de não ter sido demonstrado através de estudos in vivo, espera-se que haja aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana com outros inibidores potentes da CYP3A4 (como itraconazol e ritonavir). Pacientes deficientes em CYP2C9 e administrados com inibidores de CYP3A4 correm o risco de ter aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana em maiores proporções capazes de levar a potenciais eventos adversos danosos. Digoxina: A administração concomitante de bosentana 500 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias, diminuiu a AUC, Cmáx e o Cmín de digoxina em 12%; 9% e 23%, respectivamente. O mecanismo para esta interação pode ser a indução de glicoproteína-P. Esta interação não parece ter relevância clínica. Epoprostenol: Dados limitados, obtidos a partir de um estudo clínico (AC-052-356), no qual dez pacientes pediátricos receberam a combinação de Tracleer * e epoprostenol, indicaram que após administrações de doses únicas e múltiplas, a Cmáx e os valores de AUC de bosentana foram semelhantes aos dos pacientes com ou sem infusão contínua de epoprostenol. Rifampicina: A administração concomitante de Tracleer * 125 mg duas vezes ao dia durante sete dias e, rifampicina, um potente indutor de CYP2C9 e CYP3A4, em 9 pacientes saudáveis, diminuiu a concentração plasmática de bosentana em 58% e, esta diminuição pôde alcançar quase 90% em um caso individual. É esperada uma subseqüente redução significativa no efeito de bosentana quando administratada concomitantemente a rifampicina. Faltam dados a respeito de outros indutores de CYP3A4, por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e planta de St John, mas espera-se que a administração concomitante leve à redução da exposição sistêmica ao bosentana. Uma redução clinicamente significativa de eficácia não pode ser excluída. Sildenafil: A administração concomitante de Tracleer * 125 mg duas vezes ao dia (estado de equilíbrio) com sildenafil 80 mg, três vezes ao dia (estado de equilíbrio) em voluntários saudáveis durante 6 dias resultou na diminuição da AUC do sildenafil em 63% e um aumento da AUC de bosentana em 50%. Recomenda-se cautela na administração concomitante.

Superdosagem
Bosentana foi administrada em dose única de até 2.400 mg em pacientes saudáveis e até 2.000 mg ao dia durante 2 meses em pacientes acometidos por doenças diferentes da hipertensão arterial pulmonar. A reação adversa mais comum foi cefaléia de intensidade leve a moderada. Não há estudos específicos de superdosagem com Tracleer* para doses superiores às descritas acima. A superdose massiva pode resultar em hipotensão pronunciada, podendo necessitar de suporte cardiovascular ativo.